很多人一直都觉得, 妈妈的身体是一个特别结实的东西, 就像是用来挡住危险的缓冲层一样。就算当妈的人自己没有吃够营养, 或者是身体承受了很大的压力, 她也不会让自己的情况影响孩子。
她会把自己骨头里的东西、肉里的东西还有身上的脂肪拿出来用掉, 这样就能把缺的那些营养都补上。最后的结果就是, 母乳里面的成分始终都不会变, 这样新出生的宝宝就有了很强的保护, 能好好长大。
然而, 在那些缺吃少喝的地区, 再加上营养不良情况严重的现实摆在眼前, 这种所谓的自我缓冲机制, 是不是真的就没有任何缺点了呢。
近日，Science发表了由国际母乳成分（IMiC）联盟主导的两项研究：Nutritional interventions’ impacts on human milk: three trials in low-resource 和Shared patterns of human milk composition link mammary gland function to infant growth settings。
这项研究把来自布基纳法索那边的MISAME-III队列, 还有巴基斯坦这边的Mumta-LW队列, 再加上加拿大的CHILD队列，这三块地方的数据全都整合在一块儿了。它一共收集到了超过1500份的母乳样本这么多材料。
研究人员用的是那种叫做现代系统生物学的方法去干活。他们把精力花在了对这些样本里含有的、数量超过25,000种的各个种类的 Анализ物上面进行深度挖掘工作。这些分析物里面包括了代谢组学里的东西, 也包括了蛋白质组学里的成分。
其中还涵盖了微量营养和宏量营养这两大类营养素。另外, 也把母乳低聚糖HMOs包含在内了在一起做分析处理。这两篇论文让我们的看法有了改变, 把我们对于这个母亲, 母乳, 还有婴儿这三者之间的关系的理解给重塑了。
研究是在一开始就告诉了我们一个真相, 母乳绝对不是一个那种处于静止状态且稳定的营养混合物, 相反, 它是一个非侵入性的生物窗口, 能够动态地来反映出母亲的乳腺生理状况以及由代谢压力带来的影响。
打破“完美缓冲”迷思——慢性营养不良在母乳中留下隐形缺口
为了搞清楚母体营养和母乳成分之间到底有没有直接的联系, 研究团队使用了一个组合式的机器学习流程。这个流程里结合了Joint-RPCA这种多模态降维技术。
它还用到了基于SHAP特征贡献度排序的XGBoost算法。通过这种方式, 他们对数万维度的组学数据进行了分析。这种分析既包括无监督学习的方法。它也包括有监督学习的方法。
研究结果显示, 母乳里的成分并不是各个部分都像铁桶一样坚固的。
虽然宏量营养素比如蛋白质、脂肪和碳水化合物以及母乳低聚糖在一定程度上有较强的生理缓冲能力, 能够抵挡住短期或者轻微的营养变化, 但是微量营养素特别是B族维生素还有特定的中间代谢产物, 它们对妈妈的饮食摄入情况还有全身代谢状态都是非常敏感的。
因为环境里一直有慢性营养不良和持续的生理压力在 affecting, 所以母亲身体里的缓冲办法根本不够用, 这让母乳的质量受到了那种看不出来、但是影响特别大的作用。
研究结果已经证实, 因为母亲的营养出现了亏空, 所以在微观层面上母乳的代谢微环境发生了重构, 这种被称为“隐形缺口”的情况, 不仅仅改变了母乳在营养供给方面的状况, 而且更是直接决定了婴儿在以后生长发育阶段所走过的轨迹。
母乳中的“隐形代谢警报”——系统生物学揭示乳腺功能受损
研究团队去对庞大的组学数据进行深度挖掘, 然后构建出了一个全新的面板。这个面板包含了7种关键的生物标志物。这些标志物包括短链酰基肉碱。这里面的成分有乙酰肉碱C2。还有丙酰肉碱C3。
再就是丁酰肉碱C4。接着是戊酰肉碱C5。此外还有游离赖氨酸和硒。最后一个成分是6′-唾液酸乳糖。团队把这些东西拿来, 去和传统的乳腺屏障指标做基准对齐。传统的指标有钠离子以及Na:K比值。
在这组面板里, 戊酰肉碱（C5）这种短链酰基肉裳的异常升高, 是最让人关注的情况。在传统临床诊断方面, 钠离子渗入以及钠钾比值的升高, 经常被用来检测乳腺炎或者是紧密连接受损的问题, 可是这些方法主要反映的是感染和电解质紊乱的情况。
而以（C5）为代表的这种酰基肉碱面板, 则是第一次捕捉到了传统指标根本没法覆盖的那些情况, 比如说乳腺细胞的代谢应激和组织重构这样的维度。
只要乳汁里面的C5这一类代谢物, 变得很多, 出现了明显的聚集, 这就说明了乳腺的三个最重要的功能方面都出了严重的问题, 同时它也和宝宝长不大这个情况直接挂钩, 宝宝的体重Z评分也就是WAZ会偏低。
那个经常被大家给忽略掉的泛酸, 也就是我们所说的维生素B5, 它其实是一个看不见的纽带, 这个纽带把母亲的身体代谢情况和婴儿的生长发育情况给连接在了一起。
这项研究是一个跨国的项目, 其中有一个发现是非常重要的之一, 在临床上还有公共卫生领域都是如此, 这个发现主要是揭露出了一个情况, 就是泛酸的缺乏是被称作为维生素B5的Pantothenic Acid这个东西, 它是关键的驱动因素在最上游的位置去导致C5这种物质的积聚以及乳腺代谢受到阻碍的事情发生。
泛酸这种物质在人们平常吃的各种食物里头分布得特别广泛, 所以在很长一段时间里面, 它一直被认为是极少会出现缺乏的情况的。
但是有一个现实是，哺乳这个生理过程是非常耗费能量的, 在前六个月的时候, 每天大概要消耗掉670千卡左右的能量, 而在前四个月的时间里所累积起来的能量支出, 甚至可以说跟整个怀孕期间的总能量支出是不相上下的, 两者是相当的。
研究团队他们, 是参照了那个名为 Mothers, Infants, and Lactation Quality（即 MILQ）的国际标准参考人群的数据, 去对处在不同地区的母乳当中的泛酸水平进行了一个分层性的评估活动, 最后得到的结果, 那是真的让人大吃一惊的。
在加拿大的CHILD这个高收入队列里面, 母乳泛酸水平低于MILQ第50百分位数的人数占比很低, 还不到1%, 然而在那些被称为低收入和中等收入国家和地区的地方, 也就是LMICs那里, 这个比例突然变得很高, 分布状况简直可以说是爆发式的, 具体来看布基纳法索的那个叫作MISAME-III的队列中这个比例达到了67.2之多, 巴基斯坦那边的一个叫Mumta-LW的队列中这个数字也是高达55.1那么多。
进行更进一步的诊断阈值分析之后, 发现当母乳里面的泛酸处于严重缺乏的状态, 也就是说处在 MILQ 的第 10 百分位数和第 25 百分位数以下的时候, 母乳中的短链酰基肉碱, 就是 C2 到 C5 的这一段, 会出现那种陡峭的爆发式的尖峰, 特别是在那些处于最低 10% 梯度的产妇的母乳当中, C5 这些作为应激标志物的东西, 它们的积聚情况是最为剧烈的。
泛酸其实是用来合成辅酶A（CoA）必须用到的前体物质。如果体内泛酸供应量不够, 细胞里面的辅酶A总量就会减少。这种情况下, 线粒体内的三羧酸循环过程会受到阻碍, 脂肪酸的 β-氧化过程同样也会被阻断。
结果直接导致戊酰肉碱（C5）这些短链酰基肉碱在母乳里面堆积得异常多。“泛酸–辅酶A–C5”这条代谢轴线构成了核心生理机制, 它把母亲的营养摄入情况、乳腺内线粒体的能量代谢状态, 还有乳汁的合成状态紧紧联系在了一起。
从分子机制这个方面来说, 泛酸的匮乏会导致辅酶A库的枯竭这样情况出现, 并且这会对肉碱脂酰转移酶1也就是CPT1来介导的那些线粒体脂肪酸转运工作与β-氧化的效率造成限制影响。
在这个时间点, 乳腺上皮细胞被强行要求进行代谢方面的重新调整, 在 AMPK/mTORC1 这条信号通路共同起作用的情况下, 细胞把那些本来就有限的能量, 还有那些有限的底物资源, 不再用来制造母乳的成分, 也就是不再用来生产 β-酪蛋白和乳糖了, 而是全面地转向去维持细胞自己能够活下来, 同时还要负责进行组织的修复工作, 这种发生在上面的、营养不够用的情况, 最终是通过像 C5 这么一个隐形的代谢警报器一样的东西, 把这个不好的影响传导到了婴儿的身上, 导致了婴儿的生长轨迹出现了停止生长的现象。
精准干预所展现出来的强大威力, 实际上是通过平衡能量蛋白补充这样的一种手段来实现的, 正是因为有了这种办法, 母乳的情况以及孩子生长发育的整体轨迹都得到了重塑。
母乳里面的代谢应激信号, 是被母亲的营养匮乏这个情况给驱动了的, 所以现在研究团队就来进一步评估了对母亲进行靶向的营养干预, 这种干预能不能够把这一整个过程给逆转掉。
他们用了含有能量、含有蛋白质以及包括泛酸在内的微量营养素的一个平衡能量蛋白补充剂, 简称BEP, 来开展这个临床干预, 并且评估这样的干预成效到底怎么样。
无监督生长轨迹模型也叫做 Group-based trajectory modeling , 这个结果显示, 在布基纳法索 MISAME-III 队列之中, 那些最开始就表现出严重生长停滞情况的婴儿, 也就是 WAZ 偏低的那些孩子, 被划分成了两大类, 一类是属于恢复组的, 另一类是属于未恢复组的。
临床研究干预相关的数据表明, 在女性产后这个时间阶段内, 给这些母亲提供BEP补充物这种做法, 能够让那些自身生长过程存在潜在风险的儿童群体, 其在体格发育轨道上的恢复效率数值, 被提升到了原先水平的2.32倍之多, 具体数据显示相对危险度为2.32, P值等于0.035；另外需要关注的是, 在该国巴基斯坦地区开展过的Mumta-LW这一特定人群队列调研工作当中, 采用BEP进行干预这一举措, 也有力地促进了婴幼儿生长发育轨迹方面的稳定程度, 其统计结果表明相对危险度为1.24, P值等于0.0014。
真正要强调的是, 在名为 Mumta-LW 的实验里面, 针对对照组做观察时候发现, 直接给婴儿喂阿奇霉素这个药的做法, 属于药物干预, 这种干预并没有让婴儿生长的轨迹变得更稳定, 也就是说没有产生任何可以看得见的改善成果。
这样鲜明的不一样就有力地证明了这次研究里最重要的那个想法, 就是去支持妈妈那边的营养和代谢情况, 得到的好结果比只面向婴儿单方面用药要好得多。
从生物学机制这个方面来去看的话, BEP 干预之所以能够精准地修复生长轨迹, 其原因是因为补充剂不仅提供了基础的热量以及蛋白质这些内容, 更是补齐了泛酸等关键微量营养素的短板, 这样就大幅地降低了发生严重泛酸缺乏这一风险的可能性。
这就像把乳腺细胞线粒体上的“代谢枷锁”, 给彻底解开了一样, 它恢复了那些叫做 CoA 的库, 以及由 CPT1 来介导的, 脂肪氧化过程, 同时降低了像 C5 这样的应激信号, 使得 AMPK 和 mTORC1 这个通路, 能够重新开启, 去合成 β-酪蛋白还有乳糖, 正是因为母乳这种代谢微环境得到了源头的修复, 所以它为那些, 正处在生长停滞边缘的婴儿, 提供了, 轨道复位的生理动力。
重新定义“母亲-母乳-婴儿”三元组与未来展望
这两篇研究发表了在《Science》里面, 属于系统生物学领域, 它们彻底的重新塑造了我们对母乳本来面目的认知, 母乳完全不是一种安静的、被动的营养混合 stuff, 它是一个敏感的、动态的用来反映母亲乳腺内部生理状态的东西, 同时也反映了线粒体内存在的代谢压力, 还有组织屏障是否完整的一个非侵入性的生物检查窗口。
在很久以前, 全球关于公共卫生的打算, 在处理 LMICs 这个地方的宝宝长得慢和不好这一类事情上头, 多半是把劲儿使在了孩子生下来以后, 往他身上硬加辅助的食物, 或者给吃药这么一种单一的做法上头, 可是并没有看到, 或者说没有去顾着, 在那个由妈妈还有母乳再加上宝宝这么三个人凑在一起的一个小团体里面, 妈妈的那个乳房里头的新陈代谢能不能保持健康这一件事儿, 而这件事情恰恰是非常关键的中心环节。
研究很清楚地把事情揭出来了, 妈妈要是得了慢性的营养不良, 她的乳腺细胞在分子的那个层面就承受着特别严重的代谢压力, 这个情况会直接反映出来, 使得母乳的质量发生不好的变化, 同时也让婴儿出现生长停滞的现象。
这个发现给全球的母婴健康策略带来了一种完全新的看法, 同时也带来了难题, 因为我们现在开始弄清楚了母乳里边那些藏着的代谢信号是怎么回事了, 所以全球公共卫生方面的办法必须做出改变, 不能再只是单纯地去提倡大家要喂奶这件事了, 而是要去提供那种能帮助妈妈的身体健康状况和营养补充得到更好支持的精准方法。
1.10.1126/science.aee9284
2.10.1126/science.aee7240
制版人： 十一
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